糖尿病専門医試験～薬物～

こんにちは。Emi(@Emi07033909)です。

糖尿病専門医試験対策に糖尿病専門医ガイドブックから、重要事項や、過去に出題された内容をまとめてみました。

参考文献は糖尿病専門医研修ガイドブック第8版からです。

間違いなどあるかもしれません。参照は自己責任でお願いいたします！

DPP4阻害薬

CVOT:心血管安全性。ただしサキサグリプチン・アログリプチンは心不全入院リスクとの関連。

注意：急性膵炎リスク上昇、間質性肺炎、類天疱瘡（リスク：男性、高齢者、DQB1*03:01⇒選択性の低いDPP4阻害薬の使用）

BMI 30 以上で血清可溶性 DPP-4 が高値つまりNAFLD・NASH＝欧米では効果が少ない。

トレラグリプチンのみ腎機能障害で禁忌

αGI

アカルボースはアミラーゼ阻害ももつ

小腸上部での吸収抑制⇒下部で糖質吸収。インスリン遅延過剰分泌を改善、GIP(脂肪蓄積、体重増加)分泌抑制、GLP-1分泌促進.肝硬変患者で:便秘を契機にアンモニア↑するため注意。低血糖予防にはショ糖ではなくブドウ糖を携行する。

ビグアナイド薬

mitComplex1抑制＝AMP/ATP↑＝AMPK↑＝異化↑同化↓糖新生抑制(NADH↑)・脂肪酸合成抑制(acetyl CoA carboxylase1抑制＝ミトコンドリアの脂肪酸↓)、β酸化↑、インスリン抵抗性改善, GLP-1↑胆汁酸プール↑腸内環境変化、グルカゴン作用に拮抗。腸管からの糖の吸収抑制、末梢でのインスリン感受性改善(筋肉・脂肪ではGLUT↑)

UKPDS 糖尿病関連イベント、総死亡、ASCVD抑制

注：乳酸アシドーシス肝・心・腎・肺機能障害のある患者、循環障害を有するもの、脱水、大量飲酒、手術前後、インスリンの絶対適応、栄養不良、下垂体・副腎機能不全者では使用しない。

recommendation eGFR<30禁忌(eGFR30-45, 75y~は慎重投与)、30-60造影剤後48時間内服中止。

チアゾリジン薬

PPARγ⇒脂肪細胞分化⇒肝臓筋肉の異所性脂肪蓄積を改善。小型脂肪細胞の増加と大型脂肪細胞のアポトーシス。TNFα、FFA、炎症性サイトカインを抑制。アディポネクチン↑

体液貯留、浮腫；リスク女性、インスリン使用。循環血漿量↑＝心不全増悪。女性骨折。英国ではピオグリタゾンと膀胱癌に関連あり。そのほかの国ではなかった。

イメグリミン

ミトコンドリア機能活性化。血糖依存的にインスリン分泌促進、肝臓・筋肉のインスリン抵抗性を改善、糖新生抑制。膵β細胞保護。

抗肥満薬

日本で使えるのは中枢性食欲抑制マジンドールのみ

NA取り込み阻害＝βアドレナリン刺激＝食欲抑制＠肥満度70%, BMI>35, 3カ月未満。副作用：肺高血圧症、依存性、口渇感、消化器症状、睡眠障害。インスリン分泌抑制するためDMには慎重投与。欧米では発売中止。

消化吸収阻害薬：セチリスタット：リパーゼ阻害薬。TG吸収30%抑制。T2DMorDLP+BMI>25

肥満症

耐糖能障害、脂質異常症、高血圧症、高尿酸血症、脳梗塞、心筋梗塞・狭心症,高血圧症,月経異常、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、整形外科的疾患、腎症。

⇔大腸癌、食道癌、子宮体癌、すい臓がん、腎臓癌、乳癌、肝臓癌、胆石症、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、気管支喘息、皮膚疾患、男性不妊、逆流性食道炎、精神疾患は含まれない

FDA: BMI>30 or BMI>27w/肥満関連合併症

内臓肥満：アディポネクチン↓TNFα↑⇒アディポネクチン受容体↓AMPK↓PPARα↓、TNFα受容体 ↑インスリンシグナル↓炎症シグナル↑⇒糖取り込み↓脂肪酸燃焼↓脂質蓄積↑炎症↑内皮障害↑⇒インスリン抵抗性、大血管症

血糖降下作用を減弱する薬剤

インスリン抵抗性↑：ステロイド、アドレナリン(末梢での糖取り込み阻害、糖新生↑インスリン分泌↓)、甲状腺ホルモン(腸管での糖吸収↑グルカゴン↑カテコラミン↑糖新生↑)、卵胞ホルモン、LH-RHagonist(リュープロレリン、ゴセレリン)、抗アンドロゲン（クロルマジノン、ビカルタミド）

インスリン分泌↓：mTOR阻害薬(インスリン受容体からのシグナル阻害)、L-アスパラギナーゼ（インスリン合成障害）、免疫抑制薬（シクロスポリン、タクロリムス、mRNA転写抑制）、利尿薬（インスリン分泌抑制、インスリン感受性低下）

IFNγ、CTLA4イピリムマブ、PD-1ニボルマブ、ペンブロリズマブ、PDL1（アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ）。FOLFIRINOX（オキサリプラチン、イリノテカン、５FU、レボホリナート）

血糖降下作用↑：NSAIDs/サリチル酸（血糖降下薬と蛋白の結合阻害）、MAO阻害薬（インスリン分泌↑糖新生↓）、βblocker（糖新生↓低血糖からの回復抑制交感神経反応抑制,α細胞からのグルカゴン↓）、フィブラート（降下薬と蛋白結合阻害、肝代謝↓腎排泄抑制）、テトラサイクリン、プロベネシド、ワーファリン, ST合剤、アゾール系

シベンゾリン、ジソピラミド、リドカイン、キニジン、ニューキノロン：Katpチャネル閉鎖＝インスリン分泌↑

ACE阻害薬、メルカゾール、αリポ酸、コエンザイムQ10

保健

医薬品ー厚生労働省

保健機能食品ー消費者庁

• 特定保健用食品：ヒトでの臨床試験要。健康増進法
• 機能性表示食品：臨床試験不要。事業所の責任で科学的根拠を届け出たもの。利用は使用者の自己責任において合理的な商品選択が必要。
• 栄養機能食品：試験不要。規格基準を満たしていれば販売できる（12種類ビタミン、５種類ミネラル）

⇒健康食品による健康被害の未然防止と拡大防止に向けたもので、疾病の治療や病態の改善を目的としたものではない

注：違法な製品流通、多様な品質、アレルギー、副作用、適切な診療機会の喪失

インスリン

皮下組織の脂肪増生lipohypertrophy

腹壁>上腕>臀部>大腿の順に吸収が早い

1922年 膵抽出物を人に投与⇒1923年 banting/macleodにノーベル賞

製剤

insulin 51アミノ酸

• 速効型（レギュラー）ヒトインスリン発現 30-60min, 最大作用時間 1-3h,持続5-8h　食事30分前
• 中間型 neutral protamine hagedorn ヒトインスリン（速効型にプロタミンを添加して結晶化＝混濁製剤、発現2h,最大作用時間2-4h,持続時間18h~）
  • ⇒6量体になりやすい（28のアミノ酸が原因）
• アスパルトはB28のプロリンをアスパラギンにかえることで6量体を阻害。発現10-20min, peak 45-75, 3-5h.食直前
• グルリジン（アピドラ）B鎖3番目のアスパラギン残基をリシンに、また、B鎖29番目のリシン残基をグルタミン酸に置換　中性
• ルムジェブ：リスプロにクエン酸とトレプロスチニル添加し、効果発現が早い。食事２分前～食事開始２０分、pH7-7.8
• フィアスプ：アスパルトにニコチン酸アミド添加

持効型：作用発現1-2h, 最大作用時間なし、持続24-42h

• グラルギン；A21アスパラギンをグリシン、Bに２つアルギニンを追加＝pH↓＝6量体形成、皮下吸収を遅延。酸性製剤のため独特の痛みあり
• デテミル；脂肪酸側鎖追加、アシル化＝アルブミン結合変化。ヒトインスリンに比べ力価が低く、１単位のデテミル＝*4ヒトインスリンのmol比。グラルギンよりわずかにピークあり。
• デグルデク；B30のスレオニン残基欠失、B29リジン残基にγグルタミン酸を介してヘキサデカン二酸を結合＝６量体が２つ集合したダイヘキサマーとして存在。投与後、皮下でマルチへきさまー形成、亜鉛の放出にともなってモノマーを解離しながら>42時間持続

biosimilar 2015年~生物学的な相同性。蛋白構造が一致しているが、製剤化技術は100%一緒ではない⇒アレルギー反応や有効性は独立した考えが要求される。

濃縮インスリン　グラルギン3倍濃縮。

配合溶解：ライゾデグ

混合型：超速効/速効型＋中間型

治療

強化インスリン療法＝インスリン頻回注射MDI またはCSIIにSMBGを併用し、医師の指示で患者自身がインスリンを調節しながら良好な血糖コントロールを目指す治療法

責任インスリン：血糖値に最も影響を及ぼしているインスリン＝血糖値のひとつ前に注射したインスリン

内因性インスリン：膵臓⇒門脈⇒肝臓⇒大循環⇒末梢臓器

糖質吸収も門脈を通ってまずは肝臓に到達。糖新生も肝臓から。

⇔皮下注射は大循環⇒末梢組織や肝臓に作用。（門脈を介しない）

外因性インスリン→糖放出抑制、末梢での糖利用亢進、ケトン体産生抑制、末梢でのケトン体利用亢進＝中枢へケトン体が供給されない。

インスリンアレルギー

皮内テスト、抗ヒトインスリンIgE　インスリンそのもの、あるいは添加物（亜鉛、防腐剤、プロタミン等）が原因

• 局所性：IgEを介する2相性、即時型（蕁麻疹様）、後期相反応（4-8時間後に硬結）、Arthus反応（真皮にインスリンー抗インスリン抗体複合体が形成、好塩基球脱顆粒、4‐12時間）、細胞免疫性遅延型過敏反応（12-48時間）⇒経過観察、分割注射、ローテーション、製剤変更。抗ヒスタミン、ステロイド
• 全身性⇒脱感作療法

GLP1受容体作動薬

GLP-1　31アミノ酸

T2DMではGLP-1の分泌は差がないが、受容体発現低下。DPP-4阻害薬はN端の二つのアミノ酸を切断。半減期2分

製剤は7種類　exendin4(Heloderma suspectum ヒトGLP-1と53%相同性、N-2グリシン) or ヒトGLP-1(N-2アラニン)

長時間作用型tachyphylalxy=長期だと胃排出抑制の効果がみられなくなる。

• エキセナチド：マイクロスフィアに封入⇒ポリマー⇒水和拡散、分解浸食
• デュラグルチド：IgGFc二量体、皮下⇒リンパ管経由
• リラグルチド：パルミトイル-グルタミン酸付加
• セマグルチド：GLP-1＋リジン長鎖脂肪酸⇒alb結合
• 経口セマグルチド：サルカプロザートナトリウムSNACが胃での吸収↑セマグルチド血中に移行。

心血管疾患に関する安全性評価

FDA2008年～ACCORDの血糖強化療法群で総死亡が 有意に増加ピオグリタゾンで心不全が増，糖尿病新薬に2 段階の心血管疾患に関する安全性評価を義務づけることを勧告

①第 3 相までの販売前試験で心血管イベントのハザード比の 95 %信頼区間の上限が 1.8 を下回ること，②承認後の臨床試験において，心血管イベントのハザード比の 95 %信頼区間の上限が 1.3 を下回ること。安全性評価試験であるので心血管疾患に対する優越性については，対象者の殆どが 2 次予防であることに注意する必要がある。

• EMPA-REG outcome trial(注：1次予防では有意ではない)、CANVASでは 3 point MACE を有意に抑制し，1 次予防が多かったDECLARE TIMI58では心不全は抑制され 3 point MACE（心血管死，非致死性心筋梗塞，非致死性脳卒中） については抑制傾向を認めた.

4point(+不安定狭心症により緊急血行再建術)副次エンドポイント：重症低血糖、心不全入院、網膜症進展

DPP-4 阻害薬に対する試験ではいずれも心血管疾患に関する安全性は証明されたものの，有効性は検証できなかった．

対象者の殆どが2次予防であり観察期間も比較的短いことから，使用は心血管疾患の既往者ないしはハイリスク者に限定しておくべき。対照群の血糖コントロールの改善がほとんど認められておらず，実薬群ではプラセボ群に比して有意な HbA1c の低下を認めている

• CREDENCE（カナグル） では顕性蛋白尿を呈する腎機能低下例の糖尿病患者の腎エンドポイントが抑制
• DAPA-CKDでは糖尿病の有無に関わらず CKD の進展が抑制された．DAPA-HFと EMPEROR-Reduced(EMPA)では， 糖尿病の罹患に関わらず心不全による入院を抑制
• ELIXA(リキシセナチド) ACSから6カ月以内のT2DM⇒3point MACE増加なし
• LEADER(リラグルチド) ASCVDハイリスク⇒3pointMACE↓心血管死↓
• EXCEL(持続性エキセナチド)T2DM⇒3pointMACE増加なし
• REWIND(デュラグルチド)50y-ASCVD既往+60yASCVDhighrisk⇒3pointMACE↓非致死性脳卒中↓
• SUSTAIN6(セマグルチド)50y-ASCVD既往+60yASCVDhighrisk⇒3pointMACE↓非致死性脳卒中↓
• PIONEER6(経口セマグルチド)50y-ASCVD+60y-ASCVDhighrisk⇒3pointMACE↓心血管死↓

1）年齢， 2）肥満度，3）腎機能（DKD の有無・ステージ），4） 内因性インスリン分泌能，5）インスリン抵抗性，6）低血糖への脆弱性，7）心血管疾患・うっ血性心不全の既 往の有無，8）NAFLD/NASH の有無，などを評価

移植

膵臓移植　免疫抑制薬使用する。膵腎同時が80%

2020年4月より膵島移植が保険収載された。門脈に注入する